膜性腎病（Membranous Nephropathy, MN）被稱為成人腎病綜合征的“頭號(hào)元兇”，在我國(guó)成人原發(fā)性腎病綜合征中占比達(dá)20%-30%。約30%-40%的患者會(huì)在5-15年內(nèi)進(jìn)展為終末期腎病，最終面臨透析或腎移植的命運(yùn)[1]。MN可分為原發(fā)性膜性腎病（PMN）和繼發(fā)性膜性腎病（SMN），其中PMN占比更大。
膜性腎病的診斷和治療曾長(zhǎng)期面臨挑戰(zhàn)，直到2009年，抗磷脂酶A2受體（PLA2R）抗體的發(fā)現(xiàn)，為MN的診斷帶來(lái)了突破。血清中PLA2R抗體檢測(cè)，已被納入2021年《KDIGO腎小球疾病臨床實(shí)踐指南》，成為膜性腎病診斷的重要依據(jù)[2-3]。
然而臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)ELISA方法（酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法）檢測(cè)PLA2R抗體的靈敏度有限，存在漏檢風(fēng)險(xiǎn)；且PLA2R-IgG（抗磷脂酶A2受體抗體IgG）無(wú)法克服狼瘡性腎炎等繼發(fā)性膜性腎病的干擾。我國(guó)科研人員通過(guò)生物標(biāo)志物研究發(fā)現(xiàn)，PLA2R-IgG的亞型PLA2R-IgG4，在輔助診斷MN，以及鑒別PMN與SMN中，展現(xiàn)出顯著優(yōu)勢(shì)。這一成果為PMN的精準(zhǔn)診療開辟了新方向，推動(dòng)臨床診療向個(gè)體化、無(wú)創(chuàng)化方向持續(xù)邁進(jìn)。
膜性腎病：成人腎病綜合征的“頭號(hào)元兇”
膜性腎病是一種以腎小球毛細(xì)血管壁免疫復(fù)合物沉積為特征的原發(fā)性腎小球疾病。患者通常表現(xiàn)為：
大量蛋白尿：24小時(shí)尿蛋白定量＞3.5g
低蛋白血癥：血清白蛋白＜30g/L
水腫：多從眼瞼、面部開始，逐漸累及全身
高脂血癥：膽固醇和甘油三酯水平升高
更令人擔(dān)憂的是，膜性腎病患者的血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，發(fā)生率可達(dá)7%-37%[4]，嚴(yán)重威脅患者生命安全。
傳統(tǒng)診斷困境：腎活檢的“兩難抉擇”
長(zhǎng)期以來(lái)，膜性腎病的確診主要依賴腎穿刺活檢這一“金標(biāo)準(zhǔn)”。然而，腎活檢作為有創(chuàng)性檢查，存在諸多局限：
風(fēng)險(xiǎn)與并發(fā)癥
? 出血風(fēng)險(xiǎn)：約1%-2%的患者可能出現(xiàn)嚴(yán)重出血
? 感染風(fēng)險(xiǎn)：穿刺部位感染概率約0.1%-0.2%
? 患者恐懼心理：創(chuàng)傷性檢查導(dǎo)致部分患者拒絕或延誤診斷
診斷局限性
? 僅能提供“快照式”病理信息，無(wú)法動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)病情變化
? 無(wú)法預(yù)測(cè)治療反應(yīng)性和疾病預(yù)后
? 部分患者因凝血功能異常等原因無(wú)法實(shí)施
現(xiàn)有血液檢測(cè)指標(biāo)PLA2R-IgG，帶來(lái)的困惑
2009年，Beck等學(xué)者首次發(fā)現(xiàn)PLA2R是PMN的主要靶抗原[2]，這一里程碑式發(fā)現(xiàn)徹底改變了膜性腎病的診療格局。但是，現(xiàn)在最常用的ELISA方法學(xué)檢測(cè)的PLA2R-IgG，也給臨床帶來(lái)了困惑[5]：
靈敏度有限
相關(guān)研究顯示，現(xiàn)有ELISA方法學(xué)檢測(cè)的PLA2R-IgG的靈敏度約為50%，許多檢測(cè)值處于灰區(qū)的患者，仍逃不開腎活檢病理檢查。
SMN造成結(jié)果干擾
在狼瘡性MN中，主要以IgG1-IgG3陽(yáng)性為主；在腫瘤相關(guān)性MN中，主要以IgG1和IgG2陽(yáng)性為主。因此PLA2R-IgG陽(yáng)性的患者，無(wú)法區(qū)分PMN與SMN。
PLA2R-IgG4：膜性腎病診療的“游戲規(guī)則改變者”
PLA2R-IgG4檢測(cè)的核心價(jià)值
1.精準(zhǔn)鑒別診斷，避免有創(chuàng)檢查[6-7]
? 高特異性和靈敏度：PMN中，免疫復(fù)合物沉積以IgG4為主。因此，PLA2R-IgG4在PMN診斷中的靈敏度和特異性均優(yōu)于PLA2R-IgG。
? 代替腎臟活檢：血清PLA2R-IgG4水平與腎小球PLA2R染色顯著相關(guān)，血清PLA2R-IgG4濃度可替代腎臟PLA2R免疫組化診斷IMN。
? 無(wú)創(chuàng)檢測(cè)：提高血液檢測(cè)的精準(zhǔn)度，進(jìn)一步減少灰區(qū)患者的病理檢查。
2 預(yù)后評(píng)估，制定個(gè)體化方案[7]
? PLA2R-IgG4陰性患者在首次12個(gè)月治療中緩解率更高。
? PLA2R-IgG4/IgG比值，在預(yù)測(cè)緩解方面優(yōu)于單純PLA2R-IgG4檢測(cè)。
? 基線時(shí)，低PLA2R-IgG4/IgG比值的患者更容易獲得緩解。
檢測(cè)技術(shù)優(yōu)勢(shì)：精準(zhǔn)、便捷、臨床友好
迪安診斷基于先進(jìn)的時(shí)間分辨免疫分析法 (TRFIA)，推出PLA2R-IgG4檢測(cè)服務(wù)，具備以下技術(shù)優(yōu)勢(shì)[8]：
? 超高敏感性：檢測(cè)限可達(dá)0.02mg/L
? 寬檢測(cè)范圍：0.02-340mg/L
? 高精密度：批內(nèi)變異系數(shù)3.2%，批間變異系數(shù)5.6%
? 熒光增強(qiáng)：熒光增強(qiáng)劑將原始熒光增強(qiáng)100萬(wàn)倍
適用人群與臨床應(yīng)用場(chǎng)景
? 腎病綜合征的鑒別診斷：特別是中老年起病者，24h尿蛋白＞3.5g且病因不明者
? 膜性腎病患者的治療監(jiān)測(cè)及預(yù)后判斷
? 相比于PLA2R-IgG，更好地鑒別PMN與SMN
檢測(cè)結(jié)果解讀與臨床意義
當(dāng)PLA2R-IgG4結(jié)果≥200ng/ml，提示存在PLA2R相關(guān)原發(fā)性膜性腎小球腎炎，建議前往醫(yī)院腎內(nèi)科進(jìn)一步就診。
未來(lái)展望：精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代的腎臟病診療
PLA2R-IgG4檢測(cè)的臨床應(yīng)用，標(biāo)志著膜性腎病診療進(jìn)入精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代。隨著檢測(cè)技術(shù)的不斷完善和新靶抗原的發(fā)現(xiàn)（如THSD7A、NELL1等），膜性腎病的診療將更加精準(zhǔn)和個(gè)體化[9]。
迪安診斷始終致力于推動(dòng)腎臟病精準(zhǔn)診療技術(shù)的發(fā)展，持續(xù)推出創(chuàng)新的膜性腎病整體解決方案，為廣大腎臟病患者提供更加準(zhǔn)確、便捷的診療服務(wù)。
迪安診斷膜性腎病相關(guān)檢測(cè)項(xiàng)目
參考文獻(xiàn)：
[1] Couser WG. Primary membranous nephropathy. Clin J Am Soc Nephrol. 2017;12(6):983-997.
[2] Beck LH Jr, Bonegio RG, Lambeau G, Beck DM, Powell DW, Cummins TD, Klein JB, Salant DJ. M-type phospholipase A2 receptor as target antigen in idiopathic membranous nephropathy. N Engl J Med. 2009 Jul 2;361(1):11-21.
[3] Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Glomerular Diseases Work Group. KDIGO 2021 Clinical Practice Guideline for the Management of Glomerular Diseases. Kidney Int. 2021 Oct;100(4S):S1-S276.
[4] Barbour SJ, Greenwald A, Djurdjev O, et al. Disease-specific risk of venous thromboembolic events is increased in idiopathic glomerulonephritis. Kidney Int. 2012;81(2):190-195.
[5] Hofstra JM, Wetzels JF. Anti-PLA?R antibodies in membranous nephropathy: ready for routine clinical practice? Neth J Med. 2012 Apr;70(3):109-13.
[6] Huang B, Zhang Y, Wang L, Xu W, Zhang J, Zhang Q, Sheng H, Hu Z. Phospholipase A2 Receptor Antibody IgG4 Subclass Improves Sensitivity and Specificity in the Diagnosis of Idiopathic Membranous Nephropathy. Kidney Blood Press Res. 2019;44(4):848-857.
[7] Zhang Y, Huang Y, Huang B, Chen X, Zhou B, Zou P, Wang L, Liu X, Sheng H, Xie M. Clinical Evaluation of Antiphospholipase A2 Receptor IgG4 level and Its IgG4-to-IgG Ratio Based on Quantitative Immunoassays in Idiopathic Membranous Nephropathy. Biomed Res Int. 2022 May 13;2022:9127520.
[8] Huang B, Wang L, Cao YN, Zhang Y, Zhang J, Xiao H, Zhang Q, Wang W, Sun Z, Chen Y, Hu Z, Sheng H. Improvement of idiopathic membranous nephropathy diagnosis with ultrasensitive quantitative detection of anti-phospholipase A2 receptor. J Allergy Clin Immunol. 2017 Jun;139(6):1988-1990.e2.
[9] Sethi S, Debiec H, Madden B, et al. Neural epidermal growth factor-like 1 protein (NELL-1) associated membranous nephropathy. Kidney Int. 2020;97(1):163-174.
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